Zijn carrire begon in 1948 met "The Fat Man", een van de eerste rock 'n rollplaten en de reden voor zijn wereldberoemde bijnaam. Dit nummer en de vele hits die daarna volgden, schreef hij samen met Dave Bartholomew, een bandleider en producent van vele Rhythm-and-Bluesartiesten uit New Orleans. De nummers werden tijdens de vijftiger jaren alle opgenomen in de studio van Cossimo Matassa in New Orleans en uitgebracht op het Imperial Label. The Fat Man werd met meer dan een miljoen verkochte exemplaren een grote hit. Dave Bartholomew is ook de schrijver van de wereldhits " I hear you Knockin'" en " One Night" Na een aantal kleine hits brak Domino in 1955 definitief door bij het grote publiek met "Ain’t That a Shame", dat in de Verenigde Staten de top-tien haalde. Vervolgens maakte Domino 35 nummers die de Nederlandse Top 40 haalden, waaronder "Whole Lotta Loving", "Blue Monday" en "Blueberry Hill". In 1980 trad hij voor het eerst op bij het North Sea Jazz Festival. Graffiti op Domino's huis, aangebracht toen het gerucht ging dat hij overleden was door orkaan Katrina. Nadat in 2005 de orkaan Katrina over zijn geboorteplaats was getrokken, werd Fats Domino korte tijd vermist, totdat zijn dochter hem herkende op foto's van gevacueerden. Door deze natuurramp mist hij nu wel 12 van zijn 22 gouden platen, maar hij is erg gelukkig met het feit dat hij de foto nog heeft waar hij samen met Elvis Presley op staat afgebeeld. Zijn laatste optreden vond plaats op 19 mei 2006 bij Tipitinas, de bekende jazz en bluesclub in New Orleans. Dit optreden is opgenomen op de recent verschenen documentaire "Walking Back to New Orleans" Fats is inmiddels (2009) 81 jaar oud en in goede gezondheid